胃大、小胃肠道间质瘤临床病理特征及c-Kit基因突变的比较
胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromal tumors, GISTs)起源于胃肠道卡哈尔细胞(interstitial cells of cajal, ICC)或其同源肿瘤干细胞,占全部胃肠道恶性肿瘤<1%,占胃肠道间叶性肿瘤80%[1-2]。根据肿瘤大小、核分裂象数以及发生部位分为良性和恶性GISTs,其中又将肿瘤最大径≤2 cm者称为小GISTs,最大径>2 cm者称为大GISTs[3]。小GISTs的发病率(20%~35%)比大GISTs(0.01%~0.02%)高[3-7],且多为惰性过程,大、小GISTs的生物学行为明显不同。
研究发现80%的大GISTs存在c-Kit驱动基因突变,主要涉及c-Kit基因9、11、13和17外显子位点。目前仅有5篇英文文献对小GISTs进行c-Kit基因检测,显示11号外显子突变率为8%~78%。本文现收集76例胃小GISTs和同期124例胃大GISTs手术标本进行病理形态学分析,对胃大、小GISTs各50例行双向直接测序检测c-Kit基因外显子突变情况,着重探讨胃大、小GISTs临床病理学特征的异同及与c-Kit基因突变的关系。
更主要的是,毕业班学生接触社会的机会增多,考研、考公务员、找工作、忙实习等,自主性比较大,学校对于学生的约束力弱化,班级管理趋向松散.目前全国高校毕业生的数量逐年上升,学生的就业压力也随之不断增加.学生大多闻招聘会而动,置学校的课业于不顾,奔走参加各类型的招聘会,很多用人单位与毕业生签定协议时,还要求毕业生先实习一段时间,甚至要求学生提前去上班.因此,对于毕业班的管理如果太严,在一定程度上势必会影响学生的就业;如果太松,将会助长学生逃课和旷课的行为.管与不管,如何管,使教学管理处于两难境地,日常管理与毕业生就业之间存在严重的矛盾冲突[1].
1 材料与方法
1.1 材料 收集76例胃小GISTs手术切除的组织标本,每隔3 mm取材,行免疫组化染色明确诊断,同期收集124例胃大GISTs手术标本为对照组。由两名有经验的病理医师按WHO(2014)消化系统肿瘤诊断标准行GISTs病理确诊,免疫组化指标包括CD117、DOG1、CD34、S-100、SMA等。根据NIH危险分级标准及Rossi命名标准,将直径≤2 cm者称为小GISTs,直径>2 cm者称为大GISTs[3]。124例胃大GISTs中,男性63例,女性61例,年龄31~82岁,中位年龄58岁。76例胃小GISTs中,男性50例,女性26例,年龄42~83岁,中位年龄67岁。
由于部分胃小GISTs的体积太小,无法提取足够量的DNA用于测序研究,因此仅50例胃小GISTs行c-Kit基因检测,选取同期50例胃大GISTs作为对照。50例胃大GISTs中,男性23例,女性27例,年龄33~82岁,中位年龄58岁。50例胃小GISTs中,男性35例,女性15例,年龄46~83岁,中位年龄64岁。
124例胃大GISTs中,梭形细胞亚型占绝大多数(72.6%,72/124),上皮细胞亚型(13.7%,17/124)和混合细胞亚型(13.7%,17/124)较少;76例胃小GISTs中除混合细胞亚型2例外,其余均为梭形细胞亚型(97.4%,74/76)。在GISTs的间质反应中,胃大GISTs可见黏液样变性(32.26%,40/124),上皮细胞亚型和混合细胞亚型出现黏液变性的比率较高(82.4%和58.8%),与患者年龄、性别无关;而胃小GISTs会出现营养不良性钙化(78.95%,16/76),其患者年龄均超过50岁(表2,图1、2)。
1.3 c-Kit基因检测
GISTs的发展是一个多步骤的过程。Agaimy等[5]发现11%的小GISTs与大GISTs位置相邻,提出大GISTs是由小GISTs发展而来的,他们认为c-Kit基因突变是其驱动基因,但进一步发展还需其他分子事件的参与。Rossi等[3]认为胃小GISTs是大GISTs的癌前病变,但只占大GISTs数量中较少的一部分;在其研究中,发现3例双突变的小GISTs,其突变分别为c-Kit基因外显子9氨基酸点突变和缺失(Lys509Ile+Gly510del、Asn505His+Lys509Ile),c-Kit基因外显子11点突变和缺失突变(Pro551_Met552delinsLeu+Trp557Gly),这种突变方式在大GISTs中尚未发现,他认为双突变方式的小GISTs,比其它常见单位点突变者可能具有更大的恶性潜能,更容易发展为大GISTs,即发生c-Kit基因双位点的突变会促进小GISTs发展为大GISTs。但在之前的研究中大GISTs出现c-Kit基因双位点突变的病例较少见,本组也未发现c-Kit基因同位点双突变的病例。
一是迅速摸清灾区水利设施受损情况。工作组到达地震灾区后要立即会同当地水利部门了解水利工程受损情况及可能出现的险情,落实排险避险措施,防止次生灾害造成重大损失。要组织有关专家分析地震前后卫星遥感图像和资料,研判是否存在堰塞湖险情;加强水文监测,分析水情变化和可能存在的风险。
宣威市龙场镇根据实地田块调查,病害和虫害都有不同程度的发生,根据秧苗期应及早防治,采取相应的措施,尽快搞好苗期的各项防治工作,杜绝秧苗期病虫害的传播,提高水稻的产量和质量。
1.3.2 双向直接测序法主要仪器设备 Eppendorf Mastercyclerep PCR扩增仪,培清JS-680D凝胶成像分析仪(上海培清科技公司);ABI 3500Dx Genetic Analyzer(美国应用生物系统公司)。
1.3.3 引物及探针合成 应用Primer 3.0在线引物设计程序设计c-Kit外显子9、11、13和17的正反向引物序列见表1。
表1 c-Kit外显子9、11、13和17引物序列
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外显子位点 引物(5′⁃3′)产物长度(bp)9正向:TATGCCACATCCCAAGTGTT322反向:TGGTAGACAGAGAGCCTAAACATCC11正向:CGTAATCGTAGCTGGCATGA436反向:CGATGTTCTCTATGGCAAACC13正向:CTGCATGCGCTTGACATCAGT199反向:AGGCAGCTTGGACACGGCTT17正向:GGTTTTCTTTTCTCCTCCAACC183反向:GCAGGACTGTCAAGCAGAGGA
预防措施:冲孔时如遇到到塑性土壤,需每间隔一小时将锤头重复五次上提下放操作,并注意观察是否有卡锤现象,如有轻微卡锤现象,则需多次进行刷孔操作。如有明显缩颈现象,则应填入大块石后继续冲孔。如果不注意检查,缩颈情况不易被发现,即如不结束施工将锤头提回地面,不会发现有缩颈现象。
1.4 统计学处理 应用SPSS 17.0软件对检测结果行统计学分析。计数资料采用χ2检验,行×列表χ2检验,多个样本率间多重比较,双侧检验,以α=0.05为检验显著性水准。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 胃大、小GISTs临床病理特征的比较 200例胃GISTs中,男性发病率略高于女性,在>50岁的男性患者中,胃小GISTs的发病患者多于胃大GISTs,大GISTs和小GISTs的解剖学部位间差异无显著性(表2)。
1.2 免疫组化染色及结果判断 石蜡切片脱蜡水化后,根据每种抗体的要求对组织进行相应的抗原修复,按试剂盒要求进行免疫组化染色。CD117(1 ∶400稀释)、DOG1(K9,1 ∶200稀释)、CD34(MAB-0034,1 ∶200稀释)、S-100、SMA(ZM-0003,1 ∶200稀释)、EliVision 试剂盒,均购自福州迈新公司。免疫组化染色结果判断:CD117、DOG1、CD34、SMA阳性染色定位于肿瘤细胞的细胞膜/细胞质上,S-100阳性染色定位于肿瘤细胞核和(或)细胞质。
在胃小GISTs的研究中,Kawanowa等[4]对100例胃癌切除标本进行每隔5 mm全部取材,发现35例胃小GISTs,对其中25例成功进行c-Kit基因外显子11的测序,突变率为8%(2/25),突变方式均为点突变。Agaimy等[5]成功对24例来自于尸检材料的胃小GISTs进行c-Kit基因外显子11测序,突变率为45.8%(11/24),9例发生缺失突变,1例发生点突变,1例发生点突变+碱基缺失突变。Corless等[16]对无伴发其他疾病的9例来源于胃的小GISTs(平均最大径1 cm)进行测序,c-Kit基因外显子11突变率为77.8%(7/9),2例点突变,5例缺失突变。现有文献结果显示胃小GISTs c-Kit基因外显子11突变率为8%~77.78%,突变形式多为缺失突变与点突变。目前,最大宗的文献报道是Rossi等[3]对135例胃肠道小GISTs进行c-Kit基因外显子11的测序,突变率为56.29%(76/135),但可惜的是该研究未将胃小GISTs单独进行分析,也未提供突变病例详细信息。本组结果显示100例胃GISTs中c-Kit基因外显子11突变率为47%(47/100),其中胃大GISTs为52%(26/50),胃小GISTs为42%(21/50),突变方式多为点突变,其次为缺失突变。主要突变类型为点突变29%(29/100),其次为缺失突变12%(12/100),胃大、小GISTs各出现1例缺失突变伴错义点突变,4例胃大GISTs出现重复插入突变,胃小GISTs未见重复插入突变,两者的突变率和突变类型未见明显差异。本实验首次发现c-Kit基因外显子11突变与胃GISTs发生的解剖学部位有关,发生在下半胃GISTs 的突变率(61%)明显高于发生在上半胃的GISTs(37.3%),但大、小GISTs中c-Kit基因外显子11突变与两者发生的解剖学部位未见明显关系。
c-Kit基因外显子11突变与胃GISTs发生的解剖学部位有关,发生在下半胃GISTs 的突变率[61%(25/41)]明显高于发生在上半胃GISTs的突变率[37.3%(22/59)](P<0.05)。下半胃25例c-Kit基因外显子11突变中大GISTs为13例、小GISTs为12例,上半胃22例c-Kit基因外显子11突变病例中大GISTs为13例、小GISTs为9例,两者间差异无显著性。
定位与导航的算法实现过程中使用了ROS提供的开源库函数:RVIZ可将机器人转化为可视的三维模型;TF是坐标转换库,提供系统中任一个点在坐标系之间坐标转换的查询和变换服务。
3 讨论
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图1 小胃肠道间质瘤:A.梭形细胞结节,束状排列;B.继发营养不良性钙化改变;C.CD117染色呈阳性,EliVision法;D.DOG1染色呈阳性,EliVision法 图2 大胃肠道间质瘤:A.梭形细胞亚型;B.梭形细胞亚型CD117染色呈阳性,EliVision法;C.上皮样细胞亚型;D.大胃肠道间质瘤间质伴有黏液样变
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图3 A.c-Kit基因第11号外显子559密码子点突变(GTT-GAT);B.557密码子点突变(TGG-CGG);C.560(GTT)密码子缺失;D.576密码子插入2个氨基酸(CCTTTT)
本实验对124例胃大GISTs和76例胃小GISTs进行观察,发现胃大GISTs的男女发病率相当,胃小GISTs以男性多见,两者发病年龄均以>50岁患者多见。胃大GISTs可见梭形细胞亚型、上皮样细胞亚型和混合细胞亚型,76例胃小GISTs中除2例混合细胞亚型外,其余均为梭形细胞亚型。胃大GISTs间质可见黏液样变性,胃小GISTs会出现营养不良性钙化。c-Kit基因11号外显子突变率和突变类型两者无明显差异,均未见9、13和17号外显子突变。下半胃GISTs的c-Kit基因11号外显子突变率明显高于上半胃GISTs的突变率,但未见上、下半胃间大、小GISTs c-Kit基因外显子11突变率的差异。
3.1 胃大、小GISTs临床病理学特点 Chiang等[1]报道的大宗病例显示GISTs发病年龄为18~96岁,中位年龄62~64岁,70%患者确诊年龄>50岁,男女比例相当,男性略高(1.26 ∶1.02)。25例胃小GISTs男女比例为1.2 ∶1.0,平均年龄70岁[5]。另外一篇35例胃小GISTs的文献显示发病年龄47~79岁,中位年龄64岁,>50岁者占97.14%(34/35),男女比例为4.9 ∶1.0[4]。崔力方等[8]报道21例小GISTs,其中18例发生于胃。本组结果显示胃小GISTs以男性和>50岁患者多见(88.16%)。
表2 胃大、小胃肠道间质瘤临床病理特征[n(%)]
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临床病理参数n大胃肠道间质瘤小胃肠道间质瘤χ2值P值性别4.304<0.05 男11363(50.81)50(65.79) 女8761(49.19)26(34.21)年龄(岁)5.099<0.05 <504031(25.00)9(11.84) ≥5016093(75.00)67(88.16)部位0.063>0.05 上半胃10363(50.81)40(52.63) 下半胃9761(49.19)36(47.37)组织学亚型 上皮样细胞亚型1717(13.71)0(0) 梭形细胞亚型16490(72.58)74(97.37)8.393<0.05 混合细胞亚型1917(13.71)2(2.63)细胞异型性0.598>0.05 大86(4.83)2(2.63) 小192118(95.16)74(97.37)核端空泡细胞3.641>0.05 有3426(20.97)8(10.53) 无16698(79.03)68(89.47)印戒样细胞1.457>0.05 有14493(75.00)51(67.11) 无5631(25.00)25(32.89)钙化22.834<0.05 有171(0.81)16(21.05) 无183123(99.19)60(78.95)黏液样变20.010<0.05 有4440(32.26)4(5.26) 无15684(67.74)72(94.74)
表3 胃大、小胃肠道间质瘤c-Kit基因外显子11突变位点、方式[n(%)]
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基因突变位点及方式大胃肠道间质瘤小胃肠道间质瘤缺失6(23.1)6(28.6)错义点突变15(57.7)14(66.7)缺失+点突变1(3.8)1(4.8)重复插入4(15.4)0(0)
GISTs可发生于黏膜下、固有肌层内或者浆膜下,境界较清楚,外观呈结节状或多结节状,直径从1~26 cm不等,平均10.9 cm[9],切面灰白或灰红色,多为实性,可单发也可多发。胃肠道小GISTs多见于固有肌层间,边界清楚[4,10]。
[4] Kawanowa K, Sakuma Y, Sakurai S, et al. High incidence of microscopic gastrointestinal stromal tumors in the stomach[J]. Hum Pathol, 2006,37(12):1527-1535.
目前GISTs伴钙化的文献均为个案报道[11]。Agaimy等[5]提出胃小GISTs间质易出现营养不良性钙化,可能与自我限制性生长潜能有关。本组发现76例胃小GISTs中有16例出现营养不良性钙化,而124例胃大GISTs中仅1例。Sakurai等[12]在研究30例上皮样细胞亚型GISTs时发现20例有黏液样间质,其中18例存在PDGFRA突变。本实验发现124例胃大GISTs中40例有黏液样间质,上皮样细胞亚型和混合细胞亚型出现黏液样间质的比率较高(82.4% vs 58.8%);胃小GISTs仅4例。上述研究结果显示胃大、小GISTs的组织病理学特征相似。
3.2 胃大、小GISTs c-Kit基因外显子突变类型比较 研究发现85%~90%GISTs出现c-Kit基因突变,产生配体非依赖性c-Kit受体二聚化,导致信号通路不需诱导而保持持续激活状态,在GISTs发病中起关键作用[13-15]。GISTs总的c-Kit基因外显子11突变率约68%[8],Daniels等[14]发现胃GISTs c-Kit基因外显子11突变率为61.22%(30/49)。
2.2 胃大、小GISTs c-Kit基因突变比较 100例胃GISTs的c-Kit基因PCR产物直接测序,采用Chromas对数据进行分析。结果显示:c-Kit基因外显子11位点突变率为47%(47/100),其中50例胃大GISTs突变率为52%(26/50),胃小GISTs为42%(21/50),两者间差异无统计学意义。主要突变类型为点突变[29%(29/100)],其次为缺失突变[12%(12/100)],大、小胃GISTs各出现1例缺失突变伴错义点突变,4例胃大GISTs出现重复插入突变,胃小GISTs未见重复插入突变(表3,图3)。100例胃大、小GISTs测序均未发现c-Kit基因外显子9、13和17突变。
GISTs中c-Kit基因外显子9、13和17的突变率分别为10%、1%和1%[17]。小GISTs的研究较少,Daniels等[14]发现胃GISTs c-Kit基因外显子9突变率为2.04%(1/49),未见外显子13和17的突变。Agaimy等[5,16]均未发现胃小GISTs存在外显子9、13和17的突变。本实验对100例胃GISTs的研究结果也未见外显子9、13和17的突变。上述研究显示胃大、小GISTs存在类似的c-Kit基因外显子突变。
1.3.4 DNA提取及双向直接测序法 石蜡包埋组织的DNA提取按GTPure FFPE Tissue DNA Extration Kit试剂盒说明书进行。0.8%琼脂糖凝胶电泳检测样本DNA的完整性。PCR扩增c-Kit外显子9、11、13和17位点所在片段:95 ℃ 15 min、94 ℃ 30 s、59 ℃ 50 s、72 ℃ 1 min、72 ℃ 10 min,合计40个循环,2.0%琼脂糖胶,0.5×TBE电泳,检测PCR反应产物的完整性。取5 μL PCR扩增产物,加入SAP 1 μL、ExoI 0.4 μL,消化37 ℃ 15 min、85 ℃ 15 min。再取1 μL经酶消化过的PCR扩增产物,经测序PCR反应:96 ℃ 15 min、96 ℃ 10 s、50 ℃ 5 s、60 ℃ 4 min、4 ℃ 1 min,合计25个循环,得到测序PCR产物,纯化测序产物,上机测序,应用Sequencing Analysis 5.0和Chromas软件进行数据分析和基因分型。
1.3.1 DNA提取及双向直接测序法主要试剂 DNA抽提试剂盒QIAamp DNA Micro Kit(凯杰公司),2×HotStar Taq PCR Mater Mix(KT202)(北京天根生物公司),Exonuclease I、FastAP Thermosensitive Alkaline Phosphatase(美国赛默飞公司),Hi-Di Formamide、BigDye Terminator v3.1 Cycle Sequencing Kits、POP-7 Polymer(美国应用生物系统公司)。
综上所述,c-Kit基因可能仅仅是GISTs的驱动基因,造成大、小GISTs临床表现及预后不同的原因,可能还需其他分子事件的参与,在一些后续促进生长因子的影响下胃小GISTs可能进展成大GISTs,如未发生后续促进生长因子的调控,小GISTs可能会发生钙化,出现生长停滞。
2019年,智慧建筑专委会将着重加强组织建设工作,深入了解会员单位、紧密团结核心会员单位、搭建会员单位有效沟通平台;继续围绕标准工作稳步推进,充分发挥标准对行业的发展支撑作用;积极推动课题项目落地成熟,以问题为导向, 推动国密算法、节能技术在智能建筑领域的应用。
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确定山东省制造业发展升级指标权数的基本思路是:首先,采用层次分析方法(AHP)确定各层指标赋权二级指标的组合权数;其次,选取主成分分析方法对山东省不同年份的制造业的升级程度进行综合评价,并选取主成分求取主成分的得分以及各个主成分的权重。其中,各个主成分的权重即为我们进行指数计算所需要的权重。这种赋权方法可以将主观赋权方法与客观赋权方法的优势进行有机结合,能够解决层次分析法由专家进行打分赋权所带来的主观性缺点以及主成分分析方法的样本依赖性等缺点,所以其综合评价与计算所得的指数会与现实情况更加相符。
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GISTs主要表现为梭形细胞、上皮样细胞以及两者混合细胞型,梭形细胞亚型最常见约占70%,上皮样细胞亚型和混合细胞亚型约占20%和10%。Kawanowa等[4]报道50例胃小GISTs均为梭形细胞亚型,本组76例胃小GISTs中74例为梭形细胞亚型,仅2例混合亚型,无上皮样细胞亚型。
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式中:Δae表示平均误差;Δrmse表示均方根误差;n值为样本的个数;ti为预测数值;di为实测拱顶位移值,取n=22,几种方法采取同样的处理办法,下表Elman简称E(Elman),有限元简称F(FLAC3D),小波-模糊控制Elman网络简称W-FE(Wavelet-Fuzzy Elman)对比结果如表2所示。
[6] Liegl-Atzwanger B, Fletcher J A, Fletcher C D. Gastrointestinal stromal tumors[J]. Virchows Arch, 2010,456(2):111-127.
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2.2 不同品种红小豆主要农艺性状之间的相关关系 从表2可以看出,对所选28个红小豆品种的7个主要数量性状间的相互关系进行分析。结果表明,株高与单株荚数呈显著负相关,相关系数为-0.601 2;株高与生育期呈极显著正相关,相关系数为0.687 2;单株荚数与产量呈显著正相关,相关系数为0.601 2。这说明红小豆产量因素的主要影响因子为单株荚数,在育种选择中单株荚数应作为首要性状选择依据,这与灰色关联分析所得的结论一致[10]。
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旅游景观翻译。旅游景观翻译属于实用文本翻译的范畴,是“为旅游活动、旅游专业和行业所进行的翻译实践,是一种跨语言、跨社会、跨时空、跨文化、跨心理的交际活动”〔2〕。根据功能翻译理论,旅游景观翻译的策略和方法应由译文的功能或预期目的决定,强调在分析原文的基础上,以译文预期功能为依归,结合外国游客的社会文化背景和对译文的期待、感应力或社会知识以及交际需要等各种因素,灵活选择最佳处理方法。因此,对旅游景观翻译而言,不仅需要传递源语文本所含的旅游信息,还要把景观相关的旅游文化传递给目标读者。由此可见,功能翻译理论对旅游翻译,尤其是景观翻译具有相当的指导意义。
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马尔科夫转移矩阵修正过的灰色模型平均预测误差率仅为 1. 1%,远远低于 5%,精度更高。预测第10个考核期相对误差率:
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关系表示概念之间的相互联系,是从概念的外延方面来明确概念的。通过关系的作用,可以体现出概念由具体到抽象,由简单到复杂的发展过程,关系是概念之间的静态关联。概念网络设计了三种关系:父子关系、成员关系和概念场。父子关系就是逻辑学中概念的属种关系,即类与子类、类与分子的关系。种概念具有属概念的本质属性。因此,属概念与种概念之间具有相似性,正如父与子具有相似性一样。属概念是上位概念,种概念是下位概念,并且属种关系具有传递性。属种关系是一般与个别的关系。例如,动物,鸟,布谷鸟。布谷鸟具有鸟的本质属性,鸟具有动物的本质属性。
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